光阴似箭、时光荏苒。自国家发布140号文启动药审改革以来，中国医药人已走过了6个年头。在这6年中，我们经历了“722数据核查”、“仿制药一致性评价”、“国家药品集中采购”，也经历了“MAH制度落地”、“国家医保谈判”。在这场如火如荼的医药改革中，每个企业都在寻找生存和发展的法宝。有的企业在不断缩小的生存空间中，尝试新的销售途径；有的企业跟随“仿制药一致性评价”的大势，在国家药品集中采购的政策中获得了新生；也有的企业转型创新药，在新药研发的漫漫征程上取得傲人的成绩。德琪医药，作为一位在新药研发领域的杰出代表，成立仅4年已经获得15款新药，其中10款具有全球权益，8款是自研产品。这家企业拥有怎样的能力？如何在这么短的时间取得如此大的成绩？带着这些疑问，药时代不久前参加了德琪医药的首届R&D Day，见证了他们获得里程碑的高光时刻。同时，我们有幸采访了德琪医药的创始人、董事长、首席执行官梅建明博士。梅博士向我们介绍了德琪医药的发展状况、成功的密码以及未来的发展规划。
德琪医药成立于2017年，主要聚焦肿瘤及其他危及生命的疾病，致力于为亚太乃至全球患者提供最领先的疗法。公司成立第一年，便受到Celgene、BMS等医药巨头的青睐；公司成立第三年，成功登陆港交所，获得3.67亿美元的融资[1]，走入公众视野。
在创新药领域，每一款创新药的推进都需要付出无数的心血和努力。在短短4年时间里建立如此丰富的研发管线，德琪医药完全可以称得上业界的楷模！在公司的管线中，我们不仅可以看到T细胞激活剂、免疫检查点抑制剂这样的大分子，还可以看见靶向CD73、KRAS的小分子，可谓是百般兵器，样样俱全。
在研发管线中，进展最快的是XPO1抑制剂塞利尼索（selinexor）。多项研究已经处于临床III期的阶段，今年8月，塞利尼索（美国FDA批准的商品名：XPOVIO®）联合地塞米松的新药上市申请（NDA），已通过韩国食品药品安全部（MFDS）优先审评程序率先在韩国获得了批准[3]。德琪医药也与上药控股就塞利尼索在中国的进口授权、分销业务、供应链服务等多个层面达成战略合作[4]。在临床I/II期阶段，德琪医药也拥有多款产品，例如Eltanexor（XPO1抑制剂）、ATG-008 （mTORC1/2抑制剂）、ATG-017（ERK1/2抑制剂）、ATG-019（PAK4 / NAMPT抑制剂）、ATG-101（PD-L1 / 4-1BB双抗）。在早期的研发管线中，德琪医药的产品呈现出种类多样化的特征。例如，有靶向CD24的单克隆抗体ATG-031，有靶向B7H3/PD-L1的双克隆抗体ATG-027，有靶向Claudin 18.2的ADC药物ATG-022 ，还有诸多小分子药物：ATG-037、ATG-018、ATG-012。在R&D Day上，德琪医药披露了临床上取得的诸多积极进展，同时表示还将以每年至少2-3款的速度在全球范围内递交IND申请。
ATG-010（塞利尼索）是同类首创的靶向关键核输出蛋白XPO1的选择性核输出抑制剂（SINE）。用于治疗两种血液系统恶性肿瘤（多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤）。也是唯一一款单药形式获批用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的口服疗法。除此以外，临床数据也显示塞利尼索在多个瘤种（包括实体瘤与血液系统恶性肿瘤）中具有抗癌潜力。目前，公司正在中国大陆开展10项针对ATG-010的临床研究。其中4项是结合亚太地区独特的未满足的临床需求展开。ASH年会摘要显示，ATG-010联合Gemox的方案，治疗组的 ORR 达到 52.9% （9/17），CR 达到 35.3% （6/17）。对于既往接受过3.5种治疗方案的受试者，该数据是令人振奋的。公司预计塞利尼索将在今年年底至2022年期间，在包括中国大陆内的多个国家和地区获得上市许可。
ATG-008是一款靶向mTORC1/2的小分子抑制剂。单药对于HBV阳性肝细胞癌、非小细胞肺癌、晚期实体瘤有效果。最近研究显示，ATG-008联合PD-1、ATG-010对晚期实体瘤、复发/难治性弥漫大有治疗效果。德琪医药回顾了针对联合PD-1的I/II期TORCH-2剂量探索研究的数据。最新数据显示，20例疗效可评估的患者中1例达到CR，5例达到PR（ORR=30%），9例达到SD（DCR=75%）。尤其值得一提的是，在5例疗效可评估的宫颈癌患者中，1例达到CR，3例达到PR。这些积极的初步数据支持对该联合疗法的进一步探索。德琪医药表示，公司将尽快推进该项研究并探索快速的审批路径。此外，ATG-008联合ATG-010治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的新型联合疗法也在研究过程中。
ATG-037是一款口服CD73小分子抑制剂，可逆转由腺苷介导的免疫抑制。临床前研究显示，ATG-037可扭转肿瘤微环境中CD8+T细胞缺乏的情况，具有单药活性。同时，在联合疗法中也能增强其他药物疗效的能力。德琪医药表示，公司计划于今年年底在澳大利亚完成试验计划的提交，以推进该药的单药和联合疗法研究。
ATG-017是一款作用于细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2）的强效、 选择性小分子抑制剂，具有同类最佳的潜力。可用于多种实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病（AML）和多发性骨髓瘤。德琪医药于2019年从AstraZeneca获得了开发、商业化及生产的全球独家权益。在R&D Day上，德琪医药介绍ATG-017多项进展。例如，在澳大利亚开展的针对晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤的I期临床试验，已进入剂量爬坡阶段；另有研究显示，ATG-017与免疫检查点抑制剂及靶向RAS/MAPK通路的抑制剂具有联用的潜力。
ATG-101是一款新型PD-L1/CD137（4-1BB）双特异性抗体，能同时结合肿瘤细胞及T细胞，有效促进肿瘤区域的T细胞活化。用于治疗血液系统恶性肿瘤及实体瘤。临床前研究表明ATG-101的疗效优于抗PD-L1单抗与抗CD-137单抗联用的方案。在R&D Day上，德琪医药回顾了近期在SITC年会上公布的差异性临床前数据。数据显示，ATG-101在PD-L1耐药和PD-L1治疗后复发的活体模型中具有活性，且未显示肝毒性。一项针对ATG-101用于治疗实体瘤和恶性血液肿瘤的I期多中心剂量爬坡研究正在澳大利亚开展，向FDA递交的IND申请也已获得批准。
ATG-018是一种靶向共济失调毛细血管扩张和Rad3相关（ATR）激酶的小分子抑制剂。ATG-018 能够抑制 DNA 损伤修复，并通过合成致死诱导肿瘤细胞死亡，可以用于治疗血液系统恶性肿瘤及实体瘤。
ATG-012是一种靶向肿瘤蛋白KRAS的KRAS G12C抑制剂，用于治疗实体瘤。由于其独特的作用机制，ATG-012 具有与众多其他疗法（如ATG-017）联用的潜力。
ATG-032是德琪医药在R&D Day上披露的其中一款全新自主研发产品，它是一款靶向LILRB（巨噬细胞表达的关键免疫检查点蛋）的单克隆抗体，具有高特异性肿瘤灭杀的功能。
ATG-041是德琪医药披露的另一款全新自主研发产品。它是一款靶向Axl和Mer的双重小分子抑制剂，具有肿瘤特异性杀伤和免疫微环境调节的双重功能。俗话说，罗马不是一天建成的，成功也绝非一朝一夕的事情。在激烈竞争的中国医药市场中，德琪拥有怎样的核心竞争力，又是怎样保持持续领先的地位？面对这个问题，梅博士透露了自己的几点看法。一个是聚焦血液肿瘤建立自己的优势；第二个是基于自己和团队在相关领域的经验及深刻洞见，第三个是采取自研+引进的战略，快速扩充研发管线。
在访谈中，梅博士对比了中国与美国在癌症领域的生存期差异，特别提到了骨髓瘤、淋巴瘤和白血病等血液肿瘤。以骨髓瘤为例，美国患者可以有5-6年的生存期，而中国患者只有2-3年的生存期。究其原因，梅博士解释说还是在新药研发上的差距。在过去20年，美国一共批准14款治疗骨髓瘤的新药（新基贡献了其中的3款），而中国只贡献了7款相关药物（包括即将上市的塞利尼索）。梅博士说，德琪把血液肿瘤作为发展的切入点，正是迎合了中国这些未满足的临床需求，也是德琪发展的机遇。血液肿瘤各个细分领域虽然不像肺癌、乳腺癌有那么多的病人，但加起来却有很大的基数。例如，中国每年血液肿瘤新诊断约40多万人。加之血液肿瘤具有诊断难、检测难、治疗难的特点，实际新发病人可能更多。随着平均寿命的延长和诊断技术的进步，血液肿瘤的确诊人数在近几年呈现出爆发增长的趋势。以骨髓瘤为例，中国过去五年有260%的增长。聚焦血液肿瘤领域，还因为它不需要庞大的销售队伍。梅博士解释到，因为血液肿瘤的诊断、治疗以及疗效评估非常复杂，所以对于学术推广的要求也比较高。中国有一万多家医院，真正有血液科的只有四五百家；患者为了获得更精准的诊断，都愿意去这些大医院进行治疗。因此，50%的患者都会集中在前50家医院。德琪医药在成立之初就开始对重点医院进行布局。目前，德琪已在中国建立了完整的由市场、销售、医学、准入等团队构成的商业化团队，并且有信心覆盖中国200-300家相关医院。
在访谈中，梅博士向我们讲述了他超过25年的全球肿瘤疗法临床研发经验，企业的核心竞争力以及保持公司持续领先的秘密。他曾在美国国家癌症中心担任研究员，并先后在Johnson & Johnson、Novartis AG、Celgene等企业担任要职，主导或参与了多款抗肿瘤药物的临床研究，包括两款重磅炸弹级别的药物，瑞复美®2020年销售额超120亿美元，POMALYST®2018年销售额超20亿美元。
德琪的管理团队，可以称得上是“豪华阵容”。因为团队中多位管理人员有着30余年的工作经验，在诺华、新基、默克、礼来等公司取得过傲人的成就。
首席医学官Kevin Lynch博士，负责或参与过格列卫®，瑞复美®, Pomalyst®，达希纳®，择泰®，弗隆®，维达扎®等药物的开发。首席商务管John F. Chin，跨团队领导和支持了瑞复美®的上市和生命周期管理。集团副总裁俞志暖博士，领导了包括沙利度胺（thalidomide）、来那度胺（lenalidomide）、泊马度胺（pomalidomide）和bb2121 （CAR-T）在内的多个重大项目的统计支持工作。集团副总裁Thomas Karalis先生，负责过多个产品的注册和医保工作，包括瑞复美®（来那度胺）、POMALYSTO ®（泊马度胺）和ABRAXANE® （紫杉醇蛋白结合颗粒的注射悬液）。正是因为德琪医药的豪华管理阵容，德琪医药在面对塞利尼索的合作机会时，才能展现出快人一步的速度以及断而敢行的执行力。梅博士回忆说，当初与Karyopharm合作时，没人知道这个药物的前途与命运。由于这个药的靶点既不在细胞膜上，也不在细胞浆里，而是在细胞核的膜上，所以成药性很差。大分子无法穿过细胞膜，无法抵达靶点所在的细胞核；小分子虽然能透过细胞膜，但在细胞浆里面常常会被降解。德琪的团队花了3天时间，看完了II期试验的所有数据（120个患者）。看完数据后，他们便坚信这个药一定会被批准。四年后，事实验证了他们最初的预测。
谈到企业战略，梅博士说德琪医药不会聚焦某一个技术平台走纯自研的道路，也不会采用纯引进的模式，而是会采取“自研+合作”两条腿走路的策略，加快在重点领域的布局。 今年8月，德琪医药宣布与AI药物研发公司德睿智药（MindRank AI）达成长期战略合作，共同推进小分子抗肿瘤首创新药 （first-in-class）的研发。今年10月，德琪医药宣布与韩国的LegoChem合作，一同研发ADC药物资[5]。ADC被誉为肿瘤治疗领域的“魔术子弹”，2019年以来，ADC药物迎来了批准的爆发期，全球先后有7个药物（Polivy、Padcev、Enhertu、Blenrep、Trodelvy、Akalux、爱地希）获批上市，较过去20年增加了1倍，累积达到了12个。从中国市场来看，据弗若斯特沙利文的测算：仅以乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌三种适应症的HER2靶点ADC药物的市场规模2024年就有望达到32.81亿元，2030年有望达到38.28亿元。[6]
在问及中国医药市场的机遇与挑战时，梅博士认为这是一个机遇与挑战并存的市场。受益于创新药政策改革，中国创新药研发的政策阻碍基本清除。例如，获取临床批件的时间，从一年缩短到60天；MAH制度的落地，让创新药企业可以把有限的资源放在新药研发上；新药优先审评制度的实施，加速了好药上市的速度……第二方面，中国经济水平的提升，让更多人有能力用得上好药，支付得起好药。需求端的提升促使医药企业有动力去研发具有临床优势的新药。同时，国家医保基金也为医保目录的腾笼换鸟保驾护航。对于中国医药企业面临的挑战，梅博士谈到了高门槛、严监管以及临床医生的认可。但同时，梅博也认为以上三点是中国医药企业发展的机遇。经过数年的医药改革，中国已经跨入为数不多的具有新药研发能力国家行列，加入ICH也让中国医药在政策层面与国际接轨。在中国工程师红利的大背景下，以上挑战都会转变为中国药企的机遇。展望未来，梅博士计划从2个方面有所加强。第一个是加强人才的建设。因为德琪的产品不仅局限于中国大陆市场，还有韩国、日本甚至美国的权益。如何利用好这些权益，让德琪的产品服务更多的人，是德琪需要研究的一个重要课题。因此也需要更多有识之士的加入。第二个需要加强的方面是企业的宣传。过去4年，德琪专心于布局自己的研发管线，并且取得了辉煌的成绩。然而，外界的知名度远远不及他们取得的成绩。梅博士说，德琪医药将会在接下来的工作中讲好德琪的故事，宣传好德琪的药品。让大家知道德琪是一个有情怀，有梦想的企业，也让德琪的药品为更多的人服务。在问及德琪医药未来十年的规划时，梅博士自信地回答：“德琪医药才成立4年，已经取得非常显著的成绩。对于未来，我认为只需要4年时间，德琪就会又有2款产品上市！”
冰冻三尺非一日之寒，成绩的取得也非一朝一夕的事情。德琪医药在短短4年时间取得了辉煌的成绩与其在血液肿瘤的清晰定位、自研+引进的发展策略密不可分。在德琪这列快速行驶的列车上，梅博士和他的团队利用丰富的临床开发经验，为德琪的发展保驾护航。医者无疆，创新永续！面对未来，梅博士认为有机遇也有挑战，在未来的4年里，德琪会有更多的药物上市。我们祝愿德琪在未来的发展过程中开足创新引擎的马力，研发出更多的创新药。帮助中国乃至世界的血液肿瘤患者提高生存期，改善疾病的治疗状况！
【1】德琪医药官网
【2】全球首款口服型XPO1抑制剂塞利尼索在韩优先获批上市，德琪医药加速创新药国际化战略布局
【3】战略合作达成！德琪医药和上药控股强强联合，全面提速商业化布局
【4】AI赋能！德琪医药与德睿智药共同推进难成药靶点小分子药物研发
【5】一文了解国内ADC市场现状及竞争格局
【6】抗体药物偶联物（ADC）：肿瘤治疗领域的“魔术子弹”
【7】其他公开资料